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在《科学美国人》的博客上，遗传学者Ricki Lewis谈道，尽管外显子组测序是一个强大的工具，但它有十件事无法做到。
1. 一些外显子藏在染色体末端的重复区域内，无法被外显子测序所检测。
2. 线粒体基因中的突变。
3. 结构变异，如易位或倒位，这种变异移动或翻转DNA，但不会改变碱基序列。
4. 三倍重复疾病，如亨廷顿病和脆性X综合征。这些突变不影响DNA碱基序列。
5. 其他拷贝数变异也在视线范围之外，因为它们不改变序列，但增加疾病风险。
6. 内含子中的基因。例如，与阿尔茨海默病风险相关的apoE4基因中的突变就是将内含子中的一部分插入了蛋白。
7. “单亲二倍体”。细胞中含有来自同一亲本的两个相同的染色体或染色体片段。事实上，1988年的一个单亲二倍体病例导致了囊性纤维化基因的发现。
8. 调控序列。例如，miRNA中的突变通过沉默多个基因而致癌，但是编码多个miRNA的DNA在内含子上，因此无法检测。
9. 基因之间的相互作用。例如，有一个孩子患有严重的脊髓性肌萎缩症，其中一个异常蛋白缩短了运动神经元的轴突，而他的一个哥哥也患有同种疾病，但症状较轻，因为第二个基因的变异体延伸了轴突。
10. 表观遗传学改变。环境因素可能阻止DNA的甲基化，从而独断某些基因的表格。
同时，Lewis也指出了外显子组测序的价值。首先，它能够发现已知基因的突变。其次，外显子组测序能够鉴定出新基因中的突变。此外，它还能够揭示不完全外显的现象。也就是说，一个人带有突变，理论上应当导致特定性状或疾病，但他没有。最后，Lewis也谈到，外显子组测序寿命有限，就像跑马拉松和爬山一样，终点在望。