Scripps研究所科学家的一项新研究显示，DNA的复制过程其实比人们设想的更开放，更能兼容人造碱基对。
生物体的遗传信息由C、G、A 、T 4种碱基组成的，这四种碱基组成了“DNA的字母表”。人为扩充的 “DNA字母表”比天然DNA携带更多信息，能编码的分子更广泛并能实现多种应用，例如制备精确的分子探针和纳米机器，甚至能创造新生命形式。
科学家发现人造碱基能顺利进行DNA复制并且几乎和4种天然碱基一样有效，只是这其中的机理并不为人所知。而发表在6月3日Nature Chemical Biology杂志上的这篇文章为人们解开了这个谜。
“我们现在明白了人造碱基对的有效复制并不是侥幸，DNA的复制过程比我们原先设想的更有弹性，”该文章的资深作者Scripps研究所的副教授Floyd E. Romesberg说。
DNA字母表的扩充
Romesberg的实验室自20世纪90年代后期就一直在寻找扩充DNA字母表的途径。2008年，他们制造了能有效复制的碱基NaM和5SICS，这两种碱基在DNA双螺旋中互补配对，就像普通DNA中A T、CG配对一样。研究人员对成千上万的类核苷酸合成分子进行了筛选，从中选择能最有效复制的分子，由此发现了NaM 和 5SICS。
随后Romesberg及其同事发现NaM 和 5SICS能在体外实验中有效转录为RNA。然而这些碱基为何能如此成功的模拟天然碱基功能还是个谜。很明显它们的化学结构不能像DNA天然碱基对那样形成氢键。而这种氢键被认为是DNA成功复制的绝对必要条件。
研究数据显示NaM 和5SICS的结合与天然碱基对的edge-to-edge结合方式一点也不接近。这种天然碱基对结合方式以两位共同发现DNA双螺旋的科学家命名，被称为Watson-Crick geometry。NaM 和5SICS以一种更松散的相互重叠的“夹层”模式结合。“它们的这种配对类似于两个相同碱基错配，而正常情况下DNA聚合酶不会将这种配对识别为有效碱基对，”Romesberg实验室的研究生Denis Malyshev说。
然而在一遍又一遍的重复实验中，NaM-5SICS的配对都能有效复制。“我们猜想，是否有什么机制让DNA聚合酶能够识别这种配对，”Romesberg说。“在得到这种人造碱基复制的确切机制前，我们不会盲目追求它们的进一步应用。”
Edge to Edge
研究人员开始对DNA/DNA聚合酶复合体的原子结构进行研究。通过KlenTaq DNA聚合酶在不同复制阶段的晶体结构，研究人员发现NaM-5SICS配对在双螺旋DNA中始终表现为异常的夹层结构，但在DNA复制的紧要关头当聚合酶结合时，这种结构过渡到了正常的edge-to-edge“Watson-Crick”结构。
“显然DNA聚合酶诱使人造碱基对形成了与天然碱基对类似的结构。”Malyshev说。
缺乏氢键的NaM 和 5SICS在DNA双螺旋中以疏水力结合在一起。疏水力使特定的分子结构（就像水中的油那样）被水分子排斥，从而在水介质中结合。研究人员认为这种疏水力很可能具有弹性，因此NaM-5SICS碱基对才能正常复制。显然如果它们在双螺旋中的这种异常结构通过更硬的分子键结合，就很难在DNA复制时转变为正常的结构。
这项研究说明NaM-5SICS和其他类似的疏水键碱基对可能有一天能扩充DNA字母表。同时也暗示，地球上经过漫长的自然选择而形成的天然DNA字母表（C、G、A 、T）可能稍嫌武断。“目前看来生命也可能基于许多其他的遗传系统，”Romesberg说。
研究者正在尝试优化NaM 和5SICS的基本功能，看看这些新碱基能否和活细胞DNA中的天然碱基一同发挥功能。“如果这种新碱基能在体内进行高效保真的复制，我们将会得到一个半合成的生物体，”Romesberg说。“而这将会是极为激动人心的。”